隨著對腫瘤發(fā)生的分子和生物特性的深入了解，作用于腫瘤進(jìn)展的特異性生物途徑的新型藥物研究和應(yīng)用也得到了發(fā)展，這樣的治療方法稱為"靶向治療"。這些生物制劑（包括細(xì)胞生長因子受體靶向藥物、血管生成抑制劑及信號傳導(dǎo)因子抑制劑）應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的研究正在進(jìn)行（表１）。最初，因為認(rèn)為這些藥物單獨(dú)應(yīng)用不會使腫瘤得到緩解，所以這些生物制劑最初被描述為"抑制腫瘤細(xì)胞增殖"，以區(qū)別于常規(guī)治療的細(xì)胞毒藥物；然而研究發(fā)現(xiàn)，其中某些藥物單獨(dú)應(yīng)用可以使腫瘤得到客觀緩解（盡管此類藥物通常只有10%-20%可以達(dá)到這樣的效果）。
可以設(shè)想目前靶向治療的目的是這些應(yīng)用于特定腫瘤類型的作用于生物學(xué)途徑的藥物可以與外科手術(shù)、常規(guī)化療或放射治療聯(lián)合應(yīng)用于各期腫瘤的治療，包括維持治療和化學(xué)預(yù)防（圖２）。下面重點討論非小細(xì)胞肺癌靶向治療的選擇治療方案。
表皮生長因子受體抑制劑
人類腫瘤細(xì)胞表達(dá)高水平的生長因子及其受體。表皮生長因子受體（EGFR）即ErbB酷氨酸激酶受體，是研究最深入的腫瘤生長因子受體之一。EGFR家族包括４種受體類型，在多種腫瘤中有過度表達(dá)。對肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，有81%-93%的肺癌患者有EGFR的表達(dá)，有45%-70%的患者有過度表達(dá)（超過20%的細(xì)胞受體染色陽性）,在鱗癌患者(57%-92%)的過度表達(dá)比非鱗癌患者(36%-58%)更為常見[9-11]。應(yīng)用抗EGFR單克隆抗體或酪氨酸激酶抑制（EGFR信號傳導(dǎo)通路的重要成分）來抑制EGFR，可以抑制細(xì)胞周期的進(jìn)展、抑制血管生成，抑制在化療或放療后的DNA修復(fù)，同時增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。
曲妥珠單抗（赫賽汀）是一種ErbB-2（又稱為HER2/neu）單克隆抗體抑制劑，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療HER2/neu過度表達(dá)的晚期乳腺癌。曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療非小細(xì)胞肺癌的小型研究證明有效[12]，ECOG已經(jīng)計劃進(jìn)行將赫賽汀應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的III期臨床隨機(jī)研究；然而ErbB-2的過度表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌患者中并不常見，研究發(fā)現(xiàn)2+/3+的過度表達(dá)只占患者的10%左右，所以這個方案的可實施性值得懷疑[12]。
西妥昔單抗(IMC-C225)是ErbB-1單克隆抗體，其聯(lián)合化療或放療應(yīng)用于過度表達(dá)EGFR(ErbB-1)的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株取得了顯著的療效，同時聯(lián)合治療在晚期結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤和胰腺癌等惡性腫瘤的治療方面也取得了顯著的療效。西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用卡鉑／吉西他濱或卡鉑／紫杉醇作為一線治療方案或聯(lián)合應(yīng)用多西紫杉醇作為二線治療方案的ＩＩ期臨床研究正在進(jìn)行。
ZD1839(Iressa)和OSI-774(Tarceva)是結(jié)構(gòu)相似的喹唑啉類EGFR酪氨酸激酶抑制劑。在幾項ZD1839的Ｉ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，ZD1839對多例非小細(xì)胞肺癌患者有效[13-15]。約1/3的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用ZD1839后疾病穩(wěn)定至少3個月；預(yù)治療效果明顯的患者疾病穩(wěn)定期可以持續(xù)一年以上[14]。目前，有兩個大樣本III期研究正在進(jìn)行，1000多名先前未接受化療的III期/IV期非小細(xì)胞肺癌化療患者，應(yīng)用兩種劑量的ZD1839或安慰劑同時聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱/順鉑或卡鉑/紫杉醇。
兩個隨機(jī)雙盲II期研究(IDEAL I與IDEAL II)對比了化療后腫瘤進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者單獨(dú)口服ZD1839(250mg/天 vs 500mg/天)的療效。研究結(jié)果在2002年美國臨床腫瘤年會上進(jìn)行了陳述[16-17]。Kris等的研究為單獨(dú)或同時接受含有鉑類和多西紫杉醇的至少兩種化療方案治療失敗患者的II期臨床研究[16]。在這些患者中，102名患者ZD1839的用量為250mg/天，114名用量為500mg/天。
在研究中，兩組患者的緩解率分別為11.8%(250mg/天組)和8.8%(500mg/天組)；持續(xù)緩解為3至7+個月。250mg/天組與500mg/天組患者疾病穩(wěn)定率分別為31%和27%。有趣的是，以肺癌癥狀改善為評價標(biāo)準(zhǔn)的癥狀緩解率達(dá)到了40%。兩組患者的中位生存期沒有明顯差異(250mg/天組和500mg/天組分別為6.1個月和6.0個月)。主要的藥物相關(guān)副作用輕微，3/4級的副作用發(fā)生率只有6.9%(250mg/天組)和17.5%(500mg/天組)。兩種劑量的ZD1839均有明顯的抗腫瘤活性作用，長期應(yīng)用耐受良好。
在另一個II期研究中(IDEAL I)，F(xiàn)ukuoka及其同事評價了ZD1839治療208例可評估的非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性，這些病例均有一個或兩個化療方案治療失敗史(至少有一個以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療)[17]。250mg/天組與500mg/天組在緩解率(分別為18.4%和19%)或總體生存期(分別為7.6個月與8.1個月)方面沒有明顯差異，40.3%的患者獲得癥狀改善。藥物相關(guān)不良反應(yīng)有反應(yīng)有很輕微，250mg/天組只有很少一部分患者有3/4級不良反應(yīng)。結(jié)論指出，應(yīng)用ZD1839 250mg/天與500mg/天的療效相似，而副作用少見，且程度較輕。
Perez-Soler等對OSI-774進(jìn)行了II期臨床研究，57名非小細(xì)胞肺癌患者在基于鉑類藥物的化療后至少接受過一次化療、且疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，免疫組化試驗要求可評估的患者癌細(xì)胞EGFR陽性率超過10%[18]。患者的客觀緩解率為12.3%（其中１名患者完全緩解，6名患者部分緩解），另外有15名患者(26.3%)疾病穩(wěn)定。患者的中位生存期為37周，一年生存率為48%。所有有療效的患者，以前平均經(jīng)過了2個周期的化療(1-4個周期)，其中6名患者為腺癌，2名患者為大細(xì)胞癌，所有這些患者EGFR陽性均為2+/3+（平均2.7+）。與ZD1839相似，OSI-774最常見的副作用為痤瘡樣皮炎，在這個研究中有50%的患者發(fā)生（僅有1名患者≥3級）；所有患者均發(fā)生了不同類型的皮膚反應(yīng)。有32%的患者發(fā)生可治療的腹瀉（僅有1名患者≥3級）。
目前正在進(jìn)行兩個OSI-774的大樣本的隨機(jī)、雙盲III期研究。在美國，1050名初次接受化療的III/IV期非小細(xì)胞肺癌患者，分別應(yīng)用于OSI-774或安慰劑聯(lián)合應(yīng)用卡鉑/紫杉醇進(jìn)行化療。一個國際性的研究對330名先前至少有1次（不超過2次）治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了應(yīng)用OSI-774的評價。在這個研究中，分別給予患者OSI-774或安慰劑，應(yīng)用OSI-774與應(yīng)用安慰劑的患者之比為2:1。
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